Pod koniec XVI wieku rodzina Tęczyńskich stopniowo traci wpływy w Kraśniku. Wówczas Tęczyńscy wchodzą w bliższe związki z jednym z najpotężniejszych rodów litewskich – Radziwiłłami. Nie był to dla miasta szczęśliwy okres bowiem dobra rodzinne przeżywały kryzys, były zaniedbane oraz mocno zadłużone.
W 1604 r. kanclerz wielki koronny Jan Zamoyski wykupił zadłużone miasto od Zofii Słuckiej Olelkowicz, żony Janusza VI Radziwiłła, włączając je w skład swojej ordynacji. W taki oto sposób miasto przeszło w ręce jednego z najbardziej wpływowych osób w szesnastowiecznej Rzeczypospolitej – hetmana Jana Zamoyskiego. Przez ponad 200 lat Kraśnik będzie się znajdował w rękach rodziny Zamoyskich.
Legenda rodu Zamoyskich miała długie dzieje. Już Jan Długosz wspominał o wydarzeniu po bitwie pod Płowcami w 1331 r., kiedy to na pole bitwy powrócił król Władysław Łokietek, aby pozbierać rannych i zabitych. Wówczas między trupami odnaleziony zostaje przekłuty wieloma włóczniami rycerz Florian trzymający w rękach własne jelita i wnętrzności. Na słowa króla Łokietka o jego cierpieniu Florian ponoć odpowiedział, iż bardziej dotkliwe jest znoszenie przykrego sąsiada niż ból związany z ranami. Wprawdzie opowieść ta jest kwestionowana przez historyków, ale legenda wpłynęła na herb rodu – trzy skrzyżowane złote kopie oraz nowe zawołanie – Jelita.
ozdobnik Kolebką rodu Zamoyskich była znajdująca się w ziemi łęczyckiej wieś Łaźnin. Dlatego też członkowie tego rodu pisali się wówczas Łaźnińscy lub z Łaźnina. W połowie XV wieku jeden z przedstawicieli rodu – Tomasz postanowił porzucić rodzinne dobra. Jedną z przyczyn było postępujące przeludnienie ziemi łęczyckiej oraz migracja szlachty na wschód ku żyznym terenom, związanym z Koroną dzięki przyłączeniu przez Kazimierza Wielkiego Rusi Halickiej oraz późniejszym uniom z Litwą. W ten sposób w 1447 r. wspomniany Tomasz z Łaźnina zakupił od Andrzeja Piwo położone na granicy województwa bełskiego dwie wsie: Wierzba i Zamość. Nowa siedziba rodu, Stary Zamość, nie była ani grodem, ani warownią, a jedynie wsią bez większego znaczenia. Ale od jego nazwy Tomasz został nazwany Zamoyskim. Dobra Zamoyskich swój największy rozwój zawdzięczają urodzonemu w 1542 r. Janowi. Za młodu przeznaczony do stanu duchownego, wskutek bezdzietności swojego stryja Floriana został jedynym sukcesorem dóbr. Był to człowiek niezwykle ambitny, sumienny, starający zgłębiać wiedzę w duchu renesansowego wykształcenia. Podstawy swojej edukacji stawiał w szkole w Krasnymstawie pod okiem nauczyciela Wojciecha Ostrowskiego. Kolejnym etapem jego edukacji były studia we Francji oraz w Strasburgu, gdzie był słuchaczem humanistycznego gimnazjum protestanckiego. Ostatnim etapem jego kariery naukowej był popularny wśród wielu dygnitarzy z Polski Uniwersytet w Padwie. Miał zaszczyt studiować na uczelni, którą ukończyli między innymi Mikołaj Kopernik, Stanisław Orzechowski, Marcin Kromer czy Jan Kochanowski. W 1563 r. Jan Zamoyski został wybrany rektorem Uniwersytetu Prawników w Padwie.
O jego roli w kierowaniu uczelnią świadczy pamiątkowa tablica wmurowana w jeden z krużganków Uniwersytetu w Padwie. Jan Zamoyski wrócił do kraju w 1565 r. z dyplomem doktora obojga praw. Zdobytą wiedzę oraz doświadczenie wykorzystał w karierze dworskiej u Zygmunta II Augusta. Zaowocowało to nowymi nadaniami ziemskimi, które powiększały jego majątek. Jednak największe triumfy święci Jan Zamoyski za panowania Stefana Batorego. To właśnie drugi król elekcyjny nadał Zamoyskiemu podkanclerstwo, a w 1578 r. kanclerstwo. Podczas trzeciej wolnej elekcji poparł kandydaturę Zygmunta Wazy, który to właśnie kanclerzowi zawdzięcza tron polski. Jednak wkrótce drogi króla i Jana Zamoyskiego się rozeszły. Wycofanie się z życia publicznego wykorzystał Jan Zamoyski do rozbudowy swojego majątku.
W 1589 r. powołał do życia ordynację, czyli niepodzielny majątek dziedziczony przez najstarszego syna – ordynata. Powstawała poprzez wyłączenie określonego obszaru ziemskiego spod ogólnych przepisów prawa i nadanie mu specjalnego, zatwierdzonego przez sejm statutu. Ordynacja Zamoyskich była drugą, po utworzonych trzy lata wcześniej Radziwiłłów. Obejmowała 6 miast oraz około 150 wsi znajdujących się na terenie ziemi bełskiej, chełmskiej, lubelskiej i przemyskiej. Jej stolicą był Zamość – nowoczesne miasto założone w 1580 r. na terenie dawnej wsi Skokówka. W Zamościu mieściła się rezydencja kanclerza, kolegiata, Akademia Zamojska oraz trybunał. Miasto zaprojektowane przez włoskiego architekta Bernardo Morando nawiązywało do wzorów miast Odrodzenia. Kraśnik wszedł w skład ordynacji w 1604 r., kiedy to Jan Zamoyski wykupił zadłużone dobra od Zofii Słuckiej Olelkowicz. Kanclerz Jan Zamoyski zarządzał nowym nabytkiem niezbyt długo, gdyż w 1605 r. zmarł, przekazując swoją ordynację w ręce jedynego syna, urodzonego w roku 1594, Tomasza. II ordynat spełnił nadzieje i oczekiwania ojca wchodząc do senatu, piastując urząd podkanclerzego, a od 1635 r. kanclerza wielkiego koronnego. Jednak w przeciwieństwie do ojca nie musiał walczyć o własną pozycję, a jedynie kontynuował dzieło założyciela ordynacji. Jako właściciel Kraśnika Tomasz Zamoyski dbał o jego rozwój gospodarczy. Nadawał liczne przywileje cechom miejskim działającym w Kraśniku. W 1621 r. potwierdził prawa cechu krawców, a dwa lata później cechu tkaczy. W 1622 r. nadał miastu grunta nazywane Rokicina, które ciągnęły się od klasztornej sadzawki po stawek Grzebielny. Na okres jego rządów przypada również zaostrzenie relacji polsko–żydowskich w mieście. Przyczyną tych wydarzeń był pożar miasta w 1637 r., o którego spowodowanie posądzono miejscowego Żyda imieniem Boruch. Pod wpływem mieszkańców Kraśnika ordynat Tomasz Zamoyski wydał w listopadzie 1637 r. dekret, w którym zakazał Żydom odbudowy domów i kramów w rynku, wytyczając jednocześnie nowy zasięg dzielnicy żydowskiej znajdującej się po południowej stronie rynku. Dekret ten został jeszcze potwierdzony w 1643 r. oraz uzupełniony o zakaz publicznego wynoszenia zmarłych przez Żydów. Został jednak uchylony w 1661 r., pozwalając Żydom na swobodne osiedlanie się w rynku oraz prowadzenie tam działalności gospodarczej. Z ksiąg miejskich z tego okresu pochodzi jeszcze wzmianka z 1661 r., w której kolejny ordynat Jan Zamoyski nadaje szlachcicowi Borkowskiemu Zamczysko wraz z sadem, łąkami i domami należącymi niegdyś do zamku, wyłączając ich jednocześnie spod sądownictwa miejskiego i ordynacji.
W połowie XVII wieku Kraśnik przeżywa trudne chwile związane z najazdami Kozaków – powstanie Chmielnickiego oraz Szwedów – potop szwedzki. W ich wyniku miasto zostaje wielokrotnie splądrowane oraz grabione przez obce wojska. Ciężar odbudowy Kraśnika spada na III ordynata, urodzonego w 1627 r. jedynego syna Tomasza – Jana Sobiepana. To właśnie Jan Zamoyski chcąc odbudować miasto ze zniszczeń w 1659 r. nadaje trzy lata wolnizny od podatków i opłat dla mieszkańców osiedlających się w mieście. Właściciel Kraśnika mógł sobie na to pozwolić, gdyż dzięki dobrom wniesionym przez matkę oraz małżeństwu z Marią Kazimierą d’Arquien dysponował majątkiem przewyższającym dobra ojca i dziada. Jego bezpotomna śmierć w 1665 r. pozwoliła objąć urząd IV ordynata przedstawicielowi bocznej, młodszej linii rodu Zamoyskich – Marcinowi. Ten średnio zamożny szlachcic objął ordynację w 1676 r., awansując tym samym do grona największych posiadaczy ziemskich w Rzeczypospolitej. Współpraca Marcina Zamoyskiego z królem Janem III Sobieskim zaowocowała tytułem wojewody lubelskiego oraz urzędem podskarbiego wielkiego koronnego.
ozdobnik XVIII wiek przyniósł Ordynacji Zamoyskich liczne zniszczenia, podobnie jak całej Rzeczypospolitej. Wojna północna, ingerencja państw ościennych w wewnętrzne sprawy Polski, upadek aparatu państwowego zwiastowały rychły kres państwa. Nowa linia ordynatów nie wydała tak wybitnych jednostek jak kanclerz Jan Zamoyski, jednak kolejni przedstawiciele rodu starali się odbudować potęgę ordynacji. Niestety Kraśnik jako miasto peryferyjne ordynacji nie cieszył się specjalnymi względami Zamoyskich. Rezydowali oni w Zamościu, a w Kraśniku przebywali tylko zarządcy klucza kraśnickiego. W 1700 r. Anna Zamoyska wraz z synem Tomaszem Józefem ufundowali w Kraśniku klasztor Zakonnych Obserwantek.
Podobnie w latach 1758–1761 wzniesiono w Kraśniku murowany budynek obecnego kościoła Ducha Świętego i drewniany szpital dla ubogich, których fundatorem był ordynat Klemens Zamoyski. Pod koniec XVIII wieku ordynat Andrzej Zamoyski, a następnie jego syn Aleksander prowadzili akcję osadniczą, w wyniku której w kluczu kraśnickim powstały nowe wsie. Były to Pułankowice, Moczydła, Szastarka i Wola Rudnicka.
Okres zaborów to postępujący upadek ordynacji oraz Kraśnika. W 1796 r. miasto wchodzi w skład zaboru austriackiego, w 1809 r. Ziemia Lubelska i Kraśnik znalazły się w Księstwie Warszawskim, a w 1816 r. miasto weszło w skład Obwodu Zamojskiego, przekształconego w powiat zamojski w 1842 r. Ostatnim właścicielem miasta pochodzącym z rodziny Zamoyskich był XIII ordynat – Konstanty (1799–1866). Objął on ordynację już w 1835 r., po dokonanym wcześniej podziale majątku. Jego wyjazd do Anglii, którą był zafascynowany, liczne sprzeczki z rodziną, represje carskie po powstaniu listopadowym doprowadziły do poważnego osłabienia ekonomicznego ordynacji. Jednak pomimo tych przeciwności i dzięki wsparciu ojca, który miał dobre kontakty z namiestnikiem Królestwa Iwanem Paskiewiczem udało mu się przeprowadzić w dobrach rodzinnych pierwsze uwłaszczenie w zaborze rosyjskim. Reformę tę zakończono w całej ordynacji w 1844 r. Zyskała ona rozgłos w całym kraju. Jednak wkrótce ponownie wyjechał do Anglii, przenosząc kapitały ordynacji do jednego z banków angielskich. Również nakazał, aby wszelkie dochody z ordynacji wpłacane były do tegoż banku. Wpłynęło to oczywiście negatywnie na stan finansów ordynacji. Ostatni właściciel Kraśnika – XIII ordynat zmarł w Londynie w 1866 r. Jego ciało przewieziono do Zamościa.
Panowanie Zamoyskich w Kraśniku kończy się po upadku powstania styczniowego. W 1866 r. w wyniku ukazu carskiego nastąpiło uwłaszczenie Kraśnika. W następnym roku w wyniku reformy administracyjnej miasto weszło w skład nowopowstałego powiatu janowskiego Guberni Lubelskiej.